Thèse Année : 2024

Regulation of the mTOR pathway by interleukin 15 and 18 in Natural Killer cells

Étude de la régulation de la voie mTOR par l’interleukine 15 et 18 dans les cellules Natural Killer

Résumé

Natural Killer (NK) cells are cytotoxic innate lymphocytes important in the response against intracellular pathogens and tumor cells. Their activity depends on the integration of a large set of intracellular and environmental cues, including antigenic signals, cytokine stimulation and nutrient availability. This integration is achieved by signaling hubs, such as the metabolic checkpoint kinase mechanistic target of rapamycin (mTOR). mTOR is a conserved protein kinase that controls cellular growth and metabolism in eukaryotic cells and, therefore, is essential for NK cells development and function. The objective of this PhD was to decipher the pathway regulating mTOR in primary NK cells. We show that interleukin 15 (IL-15) and IL-18, two cytokines that are key for NK cells activation, activate the mTOR complex 1 (mTORC1) in a synergic manner. This activation is essential for NK cell proliferation and metabolic reprogramming in vitro and in vivo. Through genetic and pharmacological approaches, we show that IL-15 and IL-18 activate mTORC1 in a non-canonical manner, independently of the molecular inhibitor TSC. Instead, mTORC1 activation relies on the concomitant activation of the PI3K-AKT and ERK pathways by IL-15 and a non-canonical p38-MK2/3 pathway by IL-18 in primary NK cells. These findings shed a new light on the activation of NK cells by cytokines, a knowledge that could be exploited to boost NK cell potential in therapeutic settings.
Les cellules Natural Killer (NK) sont des lymphocytes innés cytotoxiques importants dans la réponse aux pathogènes intracellulaires et aux cellules tumorales. Leur activité repose sur l’intégration de nombreux signaux intracellulaires et environnementaux, comme les signaux antigéniques, les cytokines ou encore la disponibilité en nutriment. Ces signaux sont perçus au niveau de centre intégrateur comme la protéine mechanistic target of rapamycin (mTOR). mTOR est une protéine kinase qui contrôle la croissance et le métabolisme cellulaire dans les cellules eucaryotes et qui par conséquent est essentiel au développement et aux fonctions des cellules NK. L’objectifs de ces travaux de thèse était d’étudier la régulation de la voie mTOR dans les cellules NK primaires. Ainsi, nous avons montré que l’interleukine 15 (IL-15) et l’IL-18, deux cytokines essentielles à l’activation des cellules NK, activent le mTOR complex 1 (mTORC1) de manière synergique. Cette activation est essentielle pour la prolifération et l’activation métabolique des cellules NK, à la fois in vitro et in vivo. Par des approches génétique et pharmacologique, nous avons montré que l’IL-15 et l’IL-18 activent mTORC1 de manière non-canonique, indépendamment de la protéine TSC. Ainsi, l’activation de mTORC1 repose sur l’engagement concomitant de la voie PI3K-AKT et ERK par l’IL-15 et la voie p38-MK2/3 par l’IL-18 dans les cellules NK primaire. Ces résultats permettent une meilleure compréhension de l’activation des cellules NK par les cytokines, une connaissance importante pour le développement d’immunothérapies utilisant les cellules NK.
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  • HAL Id : tel-04891336 , version 1

Citer

Lucie Fallone. Regulation of the mTOR pathway by interleukin 15 and 18 in Natural Killer cells. Life Sciences [q-bio]. Ecole normale supérieure de lyon - ENS LYON, 2024. English. ⟨NNT : 2024ENSL0070⟩. ⟨tel-04891336⟩
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